Log ud

BRAF/MEK hjertebivirkninger

NBV for BRAF/MEK udløst hjertebivirkninger

Versionsdato: September 2025

Påvirkning af LVEF under behandling med BRAF/MEKi er relativt hyppigt forekommende (op til 30%), hvoraf ca. 8% oplever et klinisk signifikant fald i LVEF til en værdi under 50%1–7. Der kan desuden forekomme en medikamentelt udløst QTc-forlængelse, som kan føre til arytmier, men dette. ses kun sjældent4,8.

Mekanismen bag den kardiotoksiske effekt er endnu ikke helt klarlagt; forlængelse af QTc menes primært forårsaget af BRAF inhibition, mens påvirkningen af hjertets pumpefunktion formentlig skyldes inhibition af MEK. MEK er modsat BRAF ikke et muteret onkogen, og behandling med MEKi medfører sandsynligvis også MEK-inhibition i raske celler, f.eks. i hjertet. MEK er desuden en del af en gruppe af proteiner, der aktiveres i cardiomyocytter som respons på stressstimuli, så inhibition heraf påvirker en mulig kardiel beskyttelsesmekanisme9–11.

Fald i LVEF:
  • Fald i LVEF på >15 procentpoint til en værdi over 50%
  • Fald i LVEF på >10 procentpoint til en værdi under 50%, asymptomatisk
  • Fald i LVEF på >10 procentpoint til en værdi under 50%, symptomatisk

Grad 1

–

Grad 2

Resting ejection fraction (EF) 50 – 40%; 10 – 19% drop from baseline

Grad 3

Resting ejection fraction (EF) 39 – 20; >=20% drop from baseline

Grad 4

Resting ejection fraction (EF) <20%

QTc forlængelse:
  • QTc >500 ms; ændringen er <60 ms i forhold til baseline
  • QTc >500 ms; ændringen er >60 ms i forhold til baseline
EKG

QTc monitoreres med EKG udført ved baseline, efter 1 måned og herefter hver 3.-4. måned. Såfremt der ikke er set forlænget QTc, kan monitorering ophøre efter ca. 9 mdr. Ved dosisøgning eller ved påvirket leverfunktion skal QTc monitorering gentages12–14.

EKKO / MUGA

LVEF monitoreres med EKKO eller MUGA foretaget ved baseline og herefter ca. hver 3.-4. måned. Hvis der ikke er set et fald i LVEF, kan monitorering med MUGA/EKKO ophøre efter 8-9 måneders behandling med BRAF/MEKi15,16.

Hvis der er behov for akut opstart i behandling med BRAF/MEKi, og patienten ikke er kendt med kardiel komorbiditet, kan behandling opstartes uden baseline LVEF, men med vurdering af denne hurtigst muligt. Ved kendt kardiel komorbiditet, kan der opstartes behandling med BRAFi monoterapi, enten sammen med nedsat dosis MEKi eller med tillæg af MEKi efter vurdering af baseline LVEF.

Ved baseline LVEF <50% eller QTC >500 ms konfereres altid med speciallæge, før opstart af BRAF/MEKi.

Fald i LVEF på >15 procentpoint til en værdi over 50%:

Der kræves ingen ændringer i behandling, men fortsat kontrol af LVEF efter 4-12 uger. Såfremt LVEF fortsat er over 50%, og der ikke har været yderligere fald, kan behandlingen fortsættes. Ved yderligere fald i LVEF skal MEKi pauseres med ny kontrol af LVEF efter 2-4 uger; hvis normalisering/stabilisering kan MEKi genoptages i reduceret dosis og med tæt kontrol af LVEF, ved fortsat fald må MEKi seponeres permanent, især ved yderligere fald til LVEF <50% og symptomer eller LVEF <40% uanset symptomer.

Fald i LVEF på >10 procentpoint til en værdi under 50% (svt grad ≥2):

Såfremt patienten er asymptomatisk og LVEF >40% bør behandling med MEKi reduceres eller pauseres midlertidigt; hvis patienten er symptomatisk eller LVEF <40% bør MEKi pauseres.

LVEF kontrolleres efter 2-4 uger. Såfremt LVEF her er normaliseret, kan MEKi behandling genoptages/fortsættes i reduceret dosis. Ved fortsat LVEF<50% og symptomer eller LVEF<40% anbefales at MEKi seponeres permanent. Hvis patienten er asymptomatisk og LVEF ikke er faldet yderligere (og er >40%) kan behandling fortsættes i reduceret dosis med kontrol af LVEF igen efter 2-4 uger.

Såfremt MEKi behandling pauseres eller seponeres skal dosis af Encorafenib reduceres til 300 mg dagligt, da dette er max dosis ved encorafenib monoterapi17. Dette gør sig ikke gældende for de øvrige BRAFi, som kan fortsættes i uændret dosering, dog med opmærksomhed på risiko for øget tokcisitet.

QTc-forlængelse:

Hvis QTc overskrider 500 ms, skal behandlingen med BRAFi afbrydes midlertidigt. Elektrolytforstyrrelser (inkl. Magnesium og kalium) skal korrigeres, og kardielle risikofaktorer for QT-forlængelse (fx kongestiv hjerteinsufficiens, bradyarytmier) skal kontrolleres. Endeligt bør det vurderes, om patienten modtager anden medicin, som kan give QTc forlængelse, fx domperidon.

Behandlingen kan genoptages i reduceret dosis, så snart QTc er faldet til under 500 ms. Permanent seponering af BRAFi anbefales, hvis QTc stiger til >500 ms, og ændringen er >60 ms i forhold til baseline. Justering af MEKi dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med BRAFi, men såfremt BRAFi seponeres bør MEKi behandling ligeledes ophøre.

Vurdering ved kardiolog anbefales såfremt patienten har symptomer på hjertesvigt og en LVEF <50%. Dette mhp eventuel opstart i antikongestiv medicin.

Monitorering af LVEF fortsættes så længe patienten har symptomer og påvirket LVEF <50%. Rutinemæssig monitorering af LVEF kan ophøre efter ca. 8-9 måneders behandling, hvis der ikke er observeret et fald i LVEF siden opstart i MEKi behandling.

  1. Ascierto PA, McArthur GA, Dréno B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAFV600-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1248-1260. doi:10.1016/S1470-2045(16)30122-X
  2. Long G V., Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma. New England Journal of Medicine. 2014;371(20):1877-1888. doi:10.1056/nejmoa1406037
  3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib. New England Journal of Medicine. 2015;372(1):30-39. doi:10.1056/nejmoa1412690
  4. Heinzerling L, Eigentler TK, Fluck M, et al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: Adverse event evaluation and management. ESMO Open. 2019;4(3). doi:10.1136/esmoopen-2019-000491
  5. Dummer R, Flaherty KT, Robert C, et al. COLUMBUS 5-Year Update: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600-Mutant Melanoma. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(36):4178-4188. doi:10.1200/JCO.21.02659
  6. Guha A, Jain P, Fradley MG, et al. Cardiovascular adverse events associated with BRAF versus BRAF/MEK inhibitor: Cross-sectional and longitudinal analysis using two large national registries. Cancer Med. 2021;10(12):3862-3872. doi:10.1002/cam4.3938
  7. Glen C, Adam S, McDowell K, et al. Cardiotoxicity of BRAF/MEK Inhibitors: A Longitudinal Study Incorporating Contemporary Definitions and Risk Scores. JACC CardioOncol. 2023;5(5):628-637. doi:10.1016/j.jaccao.2023.04.004
  8. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAFV600E and BRAFV600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): Extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014;15(3):323-332. doi:10.1016/S1470-2045(14)70012-9
  9. Bronte E, Bronte G, Novo G, et al. Cardiotoxicity mechanisms of the combination of BRAF-inhibitors and MEK-inhibitors. Pharmacol Ther. 2018;192:65-73. doi:10.1016/j.pharmthera.2018.06.017
  10. Rose BA, Force T, Wang Y. Mitogen-activated protein kinase signaling in the heart: Angels versus demons in a heart-breaking tale. Physiol Rev. 2010;90(4):1507-1546. doi:10.1152/physrev.00054.2009
  11. Bronte E, Bronte G, Novo G, et al. What links BRAF to the heart function? New insights from the cardiotoxicity of BRAF inhibitors in cancer treatment. Oncotarget. 2015;6(34):35589-35601. doi:10.18632/oncotarget.5853
  12. European Medicines Agency (EMA). ANNEX I SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, BRAFTOVI.
  13. Glen C, Tan YY, Waterston A, et al. Mechanistic and Clinical Overview Cardiovascular Toxicity of BRAF and MEK Inhibitors: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2022;4(1):1-18. doi:10.1016/j.jaccao.2022.01.096
  14. Welsh SJ, Corrie PG. Management of BRAF and MEK inhibitor toxicities in patients with metastatic melanoma. Ther Adv Med Oncol. 2015;7(2):122-136. doi:10.1177/1758834014566428
  15. Pedersen S, Larsen KO, Christensen AH, Svane IM, Zerahn B, Ellebaek E. Cardiotoxicity in metastatic melanoma patients treated with BRAF and MEK inhibitors in a real-world setting. Acta Oncol (Madr). 2022;61(1):45-51. doi:10.1080/0284186X.2021.1992010
  16. Pedersen S, Nielsen MØ, Donia M, Svane IM, Zerahn B, Ellebaek E. Real-World Cardiotoxicity in Metastatic Melanoma Patients Treated with Encorafenib and Binimetinib. Cancers (Basel). 2024;16(17). doi:10.3390/cancers16172945
  17. European Medicines Agency (EMA). Bilag I Produktresumé – Mektovi. :1-22. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20171003139003/anx_139003_da.pdf

Dansk Melanom gruppes onkologi udvalg

September 2027

Kontakt vedr. denne NBV sker via webmaster