BRAF/MEK interaktion med strålebehandling

Der er ofte indikation for strålebehandling (både konventionelt fraktioneret og stereotaksi) under samtidig behandling med BRAFi/MEKi. Det er vist i flere studier, at BRAFi monoterapi med dabrafenib eller vemurafenib kombineret med strålebehandling medfører øget strålefølsomhed og dermed også øget toksicitet, især hudtoksicitet og levertoksicitet[1–3]. Mekanismen bag menes at være relateret til paradoks aktivering af MAPK-kaskaden. Der mangler toksicitetsdata for kombinationsbehandling BRAFi/MEKi samtidig med strålebehandling. Der er derfor behov for prospektive studier til afklaring af, om BRAFi/MEKi bør pauseres under radioterapi eller kan gives konkomitant. Længere pausering indebærer risiko for tumor progression. 

Et nyligt retrospektivt studie fra Kroeze et al sammenlignede toksicitet ved targeteret behandling givet konkomitant vs. pauseret i forbindelse med stereotaktisk strålebehandling i metastatisk setting [4]. Median længde af pause var 7 (range 1-42) dage. Ud af de inkluderede 158 patienter blev 43 behandlet med BRAFi/MEKi, som 27 af patienterne modtog konkomitant. Konklusionen var, at der ikke var signifikant forskel på ≥ grad 3 toksicitet. 

Andre retrospektive studier har undersøgt samtidig stereotaktisk strålebehandling af hjernemetastaser og behandling med BRAFi. Der blev fundet signifikant øget risiko for hhv. intratumoral blødning [5] og strålenekrose [6]. Et review fra 2021, hvori indgik i alt 77 studier, fokuserede på stereotaktisk strålebehandling af hjernemetastaser samtidig med systemisk behandling [7]. Konklusionen var, at konkomitant behandling lader til at være en sikker fremgangsmåde.

ECOG publicerede i 2016 guidelines baseret på review af 27 publikationer omhandlende BRAFi monoterapi eller BRAFi/MEKi i kombination med strålebehandling [9]. Følgende blev konkluderet:

• Stort set alle grad 3 hudreaktioner opstod ved kombinationen BRAFi + radioterapi
• Visceral toksicitet er blevet rapporteret, med dødsfald pga. fatal blødning i tarm/lever/lunger
• Ingen fatale reaktioner når radioterapien gives med <4 Gy pr. fraktion

For at undgå alvorlig toksicitet, anbefaler vi at følge ECOG med hensyn til følgende:

• At pausere BRAFi og/eller MEKi 3 dage før og efter fraktioneret radioterapi.
• At pausere BRAFi og/eller MEKi 1 dag før og efter stereotaktisk strålebehandling (1 fraktion).

Man skal understrege den manglende data fra prospektive studier. I den kliniske hverdag, kan længere pausering af BRAFi og/eller MEKi i nogle tilfælde medføre rebound tumor vækst. Derfor anerkendes det, at der kan være tilfælde, hvor der kan være indikation for at minimere off-treatment time selvom man eventuelt øger risiko for toksicitet.

1. Satzger I, Degen A, Asper H et al. Serious skin toxicity with the combination of BRAF inhibitors and radiotherapy. J. Clin. Oncol. 2013. doi:10.1200/JCO.2012.44.4265.
2. Pulvirenti T, Hong A, Clements A et al. Acute Radiation Skin Toxicity Associated With BRAF Inhibitors. J. Clin. Oncol. 2016; 34(3):e17–e20.
3. Anker CJ, Ribas A, Grossmann AH et al. Severe liver and skin toxicity after radiation and vemurafenib in metastatic melanoma. J. Clin. Oncol. 2013. doi:10.1200/JCO.2012.44.7755.
4. Kroeze SGC, Fritz C, Schaule J et al. Continued versus Interrupted Targeted Therapy during Metastasis-Directed Stereotactic Radiotherapy: A Retrospective Multi-Center Safety and Efficacy Analysis. Cancers (Basel). 2021. doi:10.3390/CANCERS13194780.
5. Ly D, Bagshaw HP, Anker CJ et al. Local control after stereotactic radiosurgery for brain metastases in patients with melanoma with and without BRAF mutation and treatment. J. Neurosurg. 2015; 123(2):395–401.
6. Patel KR, Chowdhary M, Switchenko JM et al. BRAF inhibitor and stereotactic radiosurgery is associated with an increased risk of radiation necrosis. Melanoma Res. 2016; 26(4):387–394.
7. Borius PY, Régis J, Carpentier A et al. Safety of radiosurgery concurrent with systemic therapy (chemotherapy, targeted therapy, and/or immunotherapy) in brain metastases: a systematic review. Cancer Metastasis Rev. 2021; 40(1):341–354.
8. Keilholz U, Ascierto PA, Dummer R et al. ESMO consensus conference recommendations on the management of metastatic melanoma: under the auspices of the ESMO Guidelines Committee. Ann. Oncol. 2020. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.004.
9. Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB et al. Avoiding Severe Toxicity From Combined BRAF Inhibitor and Radiation Treatment: Consensus Guidelines from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2016; 95(2):632–646.

Dansk Melanom gruppes onkologi udvalg

September 2027

Kontakt vedr. denne NBV sker via webmaster