Log ud

BRAF/MEK leverbivirkninger

NBV for BRAF/MEK udløst leverbivirkninger

Versionsdato: September 2025

CTC grad

Håndtering

Monitorering

Grad 1

Fortsæt behandlingen

 

Grad 2

Fortsæt behandlingen

Blodprøver hver 2.-4. uge. Overvej dosisreduktion

Ved manglende bedring efter 2-4 uger. Pausér behandlingen

Grad 3-4

Pauser behandling ( op til 4 uger)

Blodprøver hver 2.-4. uge.

Ved bedring til grad 0 eller 1 genoptages behandling, men i reduceret dosis.

Ved manglende bedring – seponeres behandling permanent.

BRAFi/MEKi induceret toksisk hepatit.

Ved behandling med BRAFi/MEKi er der risiko for forhøjede leverfunktionsenzymer (LFTs). Cirka 25% af patienterne i kombinationsbehandling vil opleve forhøjede LFTs, heraf vil ca. 3-6% opleve grad 3 og 4 toksicitet.1-5

Case reports har vist, at kombinationen Encorafenib/Binimetinib kan forårsage svær lægemiddelinduceret leverskade. Tilstanden er dog reversibel.6-7

Stigning i LFTs er hyppigst inden for de første 6 måneder, herefter er det sjældent.8

BRAFi/MEKi og deres metabolitter elimineres primært via hepatisk metabolisering og biliær udskillelse. Patienter med let til svært nedsat leverfunktion kan være udsat for højere eksponering, derfor kan det overvejes at starte i nedsat dosis.9-14

Grad 1

ALAT eller ASAT < 3 x ULN, Bilirubin < 1,5 x ULN, INR < 1,5 x ULN

Grad 2

ASAT eller ALAT > 3 -5 x ULN, Bilirubin 1,5-3 x ULN, INR 1,5-2,5 x ULN       

Grad 3

ASAT eller ALAT > 5-20 x ULN og/eller Bilirubin 3-10 x ULN, INR > 2,5 x ULN

Grad 4

ASAT eller ALAT > 20 x ULN, Bilirubin >10 x ULN

ALAT: alanin-aminotransferase; ASAT: aspartat-aminotransferase; ULN: øvre normal grænse

Ved baseline tages leverenzymer inkl. INR og bilirubin. Herefter hver 4-8 uge under behandling med BRAFi/MEKi.

Hvis LFTs stiger, bør de monitoreres hver 2.-4. uge, indtil de bliver normale igen.

Grad 1

Fortsæt behandlingen

Grad 2

Forsæt behandlingen, overvej at reducere et dosistrin.

Ved manglende bedring i løbet af 2-4 uger pauseres behandling indtil bedring til grad 0 eller 1 eller udgangs-værdien.

Hvis patienten lige (<6 mdr siden) har fået immunterapi bør immunudløst hepatitis mistænkes. (se immuntox)

Grad 3-4

Pauser behandlingen

  • Ved bedring til grad 0 eller 1 ELLER til baseline værdien/udgangsværdien skal behandlingen genoptages med reduceret dosis
  • Ved manglende bedring i løbet af 2-4 uger bør BRAFi/MEKi seponeres permanent, og man kan overveje at skifte behandlingen til dabrafenib/trametinib

Vurdering ved hepatolog såfremt LFTs ikke falder.

Overvej: virus-hepatitis prøver, CMV og EBV samt alkohol anamnese. Medicinliste bør gennemgåsfor hepatotoksiske midler.

Overvej: CT og/eller ultralyd af lever og galdeveje. Evt. leverbiopsi.

Monitorering af leverfunktionen hver 2-4 uger, så længe LFTs er forhøjet.

Ved normal LFTs skal leverfunktionen kontrolleres hver 4-8 uge under behandlingen med BRAF/MEKi.

  1. Hamid O, Cowey CL, Offner M et al; Efficacy, Safety, and Tolerability of Approved Combination BRAF and MEK Inhibitor Regimens for BRAF-Mutant Melanoma; Cancers; 2019, 11, 1642, doi:10.3390/cancers111111642
  1. Ascierto PA; Dummer R, Gogas HJ et al. Update on tolerability and overall survival in COLUMBUS: landmark analysis of a randomized phase 3 trial of encorafenib plus binimetinib vs vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF V600-mutant melanoma; European Journal of cancer. 126(2020) 33-44. doi:10.1016/j.ejca.2019.11.016
  1. Hamid O, Cowey CL, Offner M et al; Efficacy, Safety, and Tolerability of Approved Combination BRAF and MEK Inhibitor Regimens for BRAF-Mutant Melanoma; Cancers; 2019, 11, 1642, doi:10.3390/cancers111111642
  1. Ascierto PA; Dummer R, Gogas HJ et al. Update on tolerability and overall survival in COLUMBUS: landmark analysis of a randomized phase 3 trial of encorafenib plus binimetinib vs vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF V600-mutant melanoma; European Journal of cancer. 126(2020) 33-44. doi:10.1016/j.ejca.2019.11.016
  1. Heinzerling L, Eigentler TK, Fluck M, et al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: Adverse event evaluation and management. ESMO Open. 2019;4(3). doi:10.1136/esmoopen-2019-000491
  1. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: Five-year outcomes with Dabrafenib plus Trametinib In Metastatic melanoma; N Engl J Med 2019; 381:626-636 DOI: 10.1056/NEJMoa1904059
  2. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1315-1327. doi:10.1016/S1470-2045(18)30497-2
  1. Karki NR, Patel H, Gupta L et al; Encorafenib/binimetinib induced servere liver injury in a melanoma patients: Case report and review of literature; Current problems in cancer; case reports 4(2021) 100086: doi:10.1016/j.cpccr.2021.100086
  1. Gravbrot N, Sundararajan S; Severe Drug-induced Liver Injury from Combination Encorafenib/Binimetinib; Case reports on Oncological Medicine: Volume 2019, Article ID 3051945, doi:10.1155/2019/3051945
  1. Welsh SJ, Corrie PG; Management of BRAF and MEK inhibitor toxicities in patients with metastatic melanoma; Ther Adv Med Oncol; 2015, Vol 7(2) 122-136; doi:10.1177/1758834014566428
  1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tafinlar-epar-product-information_da.pdf
  2. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mekinist-epar-product-information_da.pdf
  3. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mektovi-epar-product-information_da.pdf
  4. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/braftovi-epar-product-information_da.pdf

Dansk Melanom gruppes onkologi udvalg

September 2027

Kontakt vedr. denne NBV sker via webmaster