Log ud

ImmunTox Diarré

NBV for ImmunTox Diarré og colitis

Versionsdato: Maj 2024

CTC

Håndtering

Follow-up

Grad 1

Øget antal afføringer: < 4 x/dag

Colitis: ingen symptomer

Håndtering

  • Symptomatisk behandling – loperamid
  • Forsæt checkpoint-hæmmere
  • Tæt klinisk monitorering
  • Instruér patienten i at henvende sig ved forværring af symptomer

Grad 2

Øget antal afføringer: 4-6 x/dag

Colitis: ingen symptomer

Håndtering

  • Klinisk vurdering
  • Loperamid og ved manglende effekt, skift til moderate doser steroid og seponér loperamid
  • Pausér checkpoint-hæmmere til toksicitet grad 1 Konsultér evt. gasteroenterolog
  • Toksicitet grad 0-1: Genoptagelse af checkpoint-hæmmer muligt. Revurder indikation.
  • Ved forværring el. manglende effekt af peroral steroid behandles som grad 3-4
  • Udtrapning af prednisolon over 4-6 ugerInstruér patienten i at henvende sig ved forværring af symptomer

Grad 3-4

Diarré mere end 7 x/dag, inkontinens, i.v. væske > 24 h, alment påvirket

Colitis: Feber, blod i afføring, ileus, mistanke om perforation (grad 4)

Håndtering

  • Stop checkpoint-hæmmere
  • Seponer loperamid
  • Indlæg akut, og forbered patienten mhp. eventuel infliximab
  • CT-scanning af abdomen?
  • Højdosis steroid i.v. methylprednisolon (80 mg x 1 el 40 mg x 2), ved manglende effekt efter 3 hele døgn konsulteres gastroenterolog mhp. evt endoskopi m. biopsi samt infliximab. Effekt af infliximab vurderes efter 5 dage
  • Overgå til peroral prednisolon 50 mg x 1 ved effekt af i.v. methylprednisolon (grad 1-2)
  • Prednisolon udtrappes over 4-6 uger. Hvis symptomer persisterer eller recidiverer under udtrapning udeluk anden årsag til diarré. Ved manglende effekt vurdering af gastroenterolog mhp. endoskopi og infliximab
  • Ved effekt af infliximab: aftrapning af prednisolon over 4-6 uger

Diarré/colitis forekommer relativt hyppigt under behandling med checkpoint-hæmmere, som en immunrelateret bivirkning. Hyppigheden afhænger af behandlingsregime, hvor særligt antistoffer, der targeterer CTLA-4 er associeret til immunterapi udløst diarré/colitis. Patienter i immunterapi, som udvikler diarré skal udredes. Fæces calprotectin anbefales hos denne patientgruppe(1, 2). Alvorlighedsgraden af bivirkningen vurderes ved modificeret CTCAE gradering(ESMO guidelines 2022)  (se nedenfor). I de fleste tilfælde er forløbet fredeligt og remitterer på almindelig symptomatisk behandling. Diarréerne kan dog udvikle sig til eller debutere som en livstruende tilstand med risiko for tarmdilatation og ultimativt perforation. Det er derfor vigtigt, at disse patienter vurderes så tidligt som muligt i forhold til debut af diarré, udredning og opstart af behandling. I forbindelse med kombinations-immunterapi kompliceres tilfældene yderligere af potentielle, samtidige toksiciteter fra andre organsystemer. Immunterapi kan være givet sammen med anden antineoplastisk behandling, kemoterapi eller targeteret behandling, hvilket også kan komplicere det kliniske billede.

Immunterapiinduceret diarré er oftest udløst af inflammation i tyktarmen, men differentialdiagnostisk skal man overvej inflammation i tyndtarmen (forandringer, der kan være cøliaki-lignende) eller eksokrin pancreas dysfunktion. Det er vigtigt at notere sig at den endoskopiske undersøgelse kan være normal ved immunterapiudløst diarré/colitis og normal endoskopi skal ikke udelukke antiinflammatorisk behandling. CT scanning af abdomen kan ikke erstatte endoskopi som led i udredning af diarré og bør forbeholdes patienter, hvor toksisk megacolon/perforation skal udelukkes. Patienter, som ikke responderer på steroid behandling skal vurderes mhp. biologisk antiinflammatorisk behandling, hvor infliximab er mest anerkendt(3). Infliximab dosis er 5 mg/kg. Dobbeltdosis (10 mg/kg) kan anvendes på særlig indikation efter vurdering ved lokal gastroenterolog(4-7).

Modificeret CTC gradering

Grad 1

Diarré: øget antal aff. < x 4/dag i forhold til baseline

Colitis: ingen symptomer

Grad 2

Diarré: øget antal aff. 4-6 x/dag i forhold til baseline

Colitis: ingen symptomer

Grad 3

Diarré: øget antal aff. ≥ 7 x/dag i forhold til baseline, fæcesinkontinens, alment påvirket

Colitis: ingen symptomer

Grad 4

Diarré/colitis: Livstruende symptomer, eller vilkårlig grad af diarré og samtidig én af følgende: abdominalsmerter, blod i afføring, peritoneal reaktion eller feber

Udred for anden ætiologi, særligt infektion, som årsag til diarré, og behandl relevant.

  • Vurdering af almentilstand og klinisk abdominal undersøgelse
  • Blodprøver: hæmatologi m. differentialtælling, CRP, væske- og levertal. Fæcesdyrkninger (gerne fæces PCR) for tarmpatogene bakterier inkl. Clostridioides difficile
  • Fæces calprotectin
  • Recto-sigmoideoskopi anbefales ved grad >=2 hvor behandling med infliximab overvejes. Undersøgelsen udføres efter vurdering fra gastroenterolog.
  • Alle klinisk, abdominalt påvirkede patienter skal vurderes mhp. CT-oversigt over abdomen for at udelukke toksisk megacolon/perforation.

Som forberedelse til mulig behandling med infliximab tages:

  • Kronisk hepatitis serologi (HAV, HBsAg, anti-HBc, anti-HCV)
  • Udredning for tuberkulose – QuantiFERON-TB gold
  • PCR for CMV kan indgå i udredning i svært behandlelige tilfælde men ikke som rutine.
  • Hvis der foreligger nylig CT af thorax er det ikke nødvendigt at foretage fornyet rtg. af thorax forud for behandling med infliximab.

Grad 1

Tbl. loperamid 2 mg, initialt 4 mg, pause 1 time. Derpå 2 mg efter hver uformet afføring. Højst 16 mg i døgnet.

Ved længere varende (> 2 uger) grad 1 diarré anbefales fornyet udredning (obs differential diagnostiske overvejelser). Herefter konference med gastroenterolog med henblik evt behandling

Grad 2

Vurderes akut med henblik på udredning. Indlæggelse sjældent nødvendig

Ved manglende effekt af loperamid eller forværring af grad 1 behandlet med loperamid:

  • Udeluk anden årsag til diarré, vigtigst infektion
  • Prednisolon 25-50 mg dgl.
  • Loperamid seponeres

Såfremt der ikke er tilfredsstillende effekt:

  • Indlæggelse til højdosis steroid behandling (methylprednisolon 80 mg x 1 el 40 mg x 2)
  • Forprøver mhp. eventuel senere behandling med infliximab (se nedenfor)
  • Ved manglende effekt af intravenøs steroidbehandling efter 3 hele døgn, gives infliximab 5 mg/kg (jævnfør grad 3-4)
  • Ved effekt af infliximab aftrappes prednisolon over 4-6 uger

Grad 3-4

Akut indlæggelse

  • Loperamid seponeres
  • Udredning som anført ovenfor
  • Forprøver mhp. eventuel senere behandling med infliximab (se nedenfor)
  • Højdosis i.v. steroid (methylprednisolon 80 mg x 1 el 40 mg x 2)
  • Vurdering mhp. CT af abdomen for at udelukke toksisk megacolon/perforation.
  • Ved manglende effekt af intravenøs steroidbehandling efter 3 hele døgn, gives infliximab 5 mg/kg. Infliximab effekt vurderes efter 5 dage.
  • Ved manglende effekt vurderet efter 5 dage drøftes med gastroenterolog mhp. yderligere biologisk antiinflammatorisk behandling. Infliximab 10 mg/kg kan i særlige tilfælde gives efter gastroenterologisk vurdering.
  • Ved effekt af behandling med infliximab skiftes til tbl. prednisolon 50 mg dgl., med aftrapning til dosis 0 over 4-6 uger (se skema under ”Steroidbehandling af immunrelaterede bivirkninger”).
  • Ved recidiv af diarré under aftrapning af prednisolon udredes pt. for anden årsag (primært Clostridioides difficile diagnostik) og infliximab-genbehandling overvejes i samråd med gastroenterolog.
  • Hvis der efter 2 infliximab-infusioner kun er kortvarig effekt af behandlingen (2-3 dage) kan anden biologisk behandling overvejes herunder vedolizumab i samråd med gastroenterolog. Overvej kirurgisk vurdering.
  • Effekt og bivirkninger af infliximab vurderes
  • Dosering af prednisolon i aftrapningsfasen aftales
  • Ved persisterende diarré samt forværring under udtrapning skal anden årsag udelukkes. Såfremt forværring skyldes immunterapiudløst diarré/colitis skal pt. vurderes af gastroenterolog mhp. anden biologisk behandling.
  1. Theede K, Kiszka-Kanowitz M, Nordgaard-Lassen I, Nielsen AM. [Faecal calprotectin is a useful biomarker for intestinal inflammation]. Ugeskrift for laeger. 2014;176(37).
  2. Zou F, Wang X, Glitza Oliva IC, McQuade JL, Wang J, Zhang HC, et al. Fecal calprotectin concentration to assess endoscopic and histologic remission in patients with cancer with immune-mediated diarrhea and colitis. Journal for immunotherapy of cancer. 2021;9(1).
  3. Haanen J, Obeid M, Spain L, Carbonnel F, Wang Y, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022.
  4. Dahl EK, Abed OK, Kjeldsen J, Donia M, Svane IM, Dige A, et al. Safety and efficacy of infliximab and corticosteroid therapy in checkpoint inhibitor-induced colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2022;56(9):1370-82.
  5. Som A, Mandaliya R, Alsaadi D, Farshidpour M, Charabaty A, Malhotra N, et al. Immune checkpoint inhibitor-induced colitis: A comprehensive review. World journal of clinical cases. 2019;7(4):405-18.
  6. Abu-Sbeih H, Ali FS, Wang X, Mallepally N, Chen E, Altan M, et al. Early introduction of selective immunosuppressive therapy associated with favorable clinical outcomes in patients with immune checkpoint inhibitor-induced colitis. Journal for immunotherapy of cancer. 2019;7(1):93.

Dette indhold er udarbejdet i samarbejde med onkologerne

  • Lars Bastholt
  • Henrik Schmidt
  • Inge Marie Svane

Der er ingen tidligere versioner

Kontakt vedr. denne NBV sker via webmaster