ImmunTox Hepatitis
NBV for ImmunTox Hepatitis
Versionsdato: Maj 2024
CTC | Håndtering | Follow-up |
Grad 1 | Fortsæt checkpoint-hæmmere | Monitorering af blodprøver hver 2. uge (evt ugentligt). |
Grad 2 | Pauser checkpoint-hæmmere Blodprøver for at udelukke anden ætiologi. Overvej billeddiagnostik | Overvej moderate doser steroid (Prednisolon 25-50 mg dgl.) ved manglende bedring trods pause. Prednisolon udtrapning over 3-4 uger. Monitorering af blodprøver x 1-2/uge Fortsat checkpoint-hæmmer behandling vurderes ved speciallæge. |
Grad 3-4 | Ophør med checkpoint-hæmmere Højdosis steroid iv., methylprednisolon 2 mg/kg i 3 døgn. Overvej ursodeoxycholsyre 10-12 mg/kg ved kolestatisk leverpåvirkning Stop unødig hepatotoksisk medicin* Monitorér blodprøver dagligt Billeddiagnostik med CT/UL af lever-galdeveje. Gastroenterologisk tilsyn og overvej leverbiopsi. | Fortsæt methylprednisolon til toksicitetsgrad 2, og trap herefter ud over 4-6 uger. Monitorering af blodprøver x 1-2/uge. Hvis symptomer persisterer > 2 dage, forværres eller recidiverer konfereres med gastroenterolog mhp mycophenolatmofetil 1g x2 eller anden 2. linje behandling. Højdosis methylprednisolon bør fortsættes indtil begyndende respons |
*Slå op på https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/
Hyppige anvendte præparater med hepatotoksisk potentiale: Statiner, allopurinol, bioclavid, fluconazol, NSAID, og sulfametoxazol/trimetoprim
Immunterapi induceret hepatitis er en hyppig bivirkning til behandling med checkpoint-inhibitorer.
Primært monitoreres ALAT, og til dels ASAT. Basisk fosfatase og bilirubin kan være forhøjede ved hepatitis med kolestatisk mønster, men basisk fosfatase bør ikke stå alene. Stigning i INR ses ikke så ofte, og kan være et udtryk for decideret metabolisk leversvigt uanset ALAT forhøjelse medmindre dette skyldes K-vitamin mangel. Monitorering af INR er derfor også vigtig. Husk at patienten kan have flere behandlingskrævende bivirkninger samtidig.
CTC | ALAT/ASAT | Bilirubin | INR |
Grad 1 | < 3 x ULN | < 1,5 x ULN | ≤ 1,5 x ULN |
Grad 2 | 3-5 x ULN | 1,5-3,0 x ULN | >1,5-2,5 x ULN |
Grad 3 | 5-20 x ULN | 3,0-10 x >ULN | > 2,5 x ULN |
Grad 4 | > 20 x ULN | > 10 x ULN | – |
Patienter med mavesmerter, svær kvalme eller opkastninger, ikterus, blødningstendens, mørkfarvet urin eller generel utilpashed skal have taget levertal akut. Typisk opdages hepatitis dog tilfældigt ifbm. blodprøvetagning.
Medicingennemgang: Gennemgå om patienten får levertoksiske præparater.
Blodprøver: ALAT, ASAT, bilirubin, basisk fosfatase, INR, APTT, LDH, albumin, kreatininkinase, myoglobin og CRP.
Screeningsblodprøver: Epstein-Barr virus (EBV) antistof (EBNA, IgG, IgM), Cytomegalovirus (CMV) antistof (total, IgM), Hepatitis A virus (HAV) antistof (total, IgM), Hepatitis B virus (HBV) c-antistof (total, IgM), Hepatitis B virus (HBV) s-antigen (HBsAg), Hepatitis B virus (HBV) s-antistof (immuntest), Hepatitis C virus (HCV) antistof (IgG) (screening), Hepatitis E virus (HEV) antistof (IgM, IgG), anti-nukleære antistoffer (ANA), glatmuskel antistof (SMA), anti-mitokondrie antistof (AMA) og immunoglobuliner (IgA, IgM og IgG).
Billeddiagnostik: CT skanning med kontrast eller ultralyd med doppler af lever og galdeveje ved moderat påvirket nyrefunktion skal gennemføres ved ≥ grad 3 hepatitis. Billeddiagnostiske undersøgelser bør overvejes ved grad 2 hepatitis. Ved forhøjet bilirubin bør der laves supplerende ultralyd for at udelukke galdestase.
Ved forværring af hepatitis eller manglende bedring under binyrebarkhormon behandling bør gastroenterolog kontaktes tidligt i forløbet mhp. behandlingsstrategi, medicingennemgang, leverbiopsi samt ifald der forekommer forhøjet bilirubin uden samtidig galdestase. Ved ≥ grad 2 hepatitis og manglende effekt af behandling med højdosis binyrebarkhormon indenfor 2-3 dage skal der konfereres med gastroenterolog mhp. yderligere udredning og behandling, herunder om leverbiopsi bør udføres.
Grad 1 | Fortsæt checkpoint-hæmmere |
Grad 2 | Pausér checkpoint-hæmmere. Blodprøver for at udelukke anden ætiologi og andre immunudløste bivirkninger. Overvej billeddiagnostik. Konferer med speciallæge mhp indikation for at genoptage immunterapi. |
Grad 3-4 | Ophør med checkpoint-hæmmere. Højdosis steroid iv., start methylprednisolon 2 mg/kg. Stop unødig hepatotoksisk medicin (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/). Monitorér blodprøver dagligt. Billeddiagnostik med CT med kontrast alternativt UL af lever-galdeveje med doppler. Tilsyn ved gastroenterolog mhp. leverbiopsi samt opstart af ursodeoxycholsyre 10-12 mg/kg ved kolestatisk leverpåvirkning. |
Grad 1 | Monitorering af blodprøver hver 2. uge (evt ugentligt). Hvis ikke der er forværring til grad 2 i løbet af 4 uger, kan blodprøver derefter kontrolleres hver 4. uge til der er stabile tal. |
Grad 2 | Overvej moderate doser steroid (prednisolon 25-50 mg dgl.) ved manglende bedring trods pause. Prednisolon udtrapning over 3-4 uger. Monitorering af blodprøver x 1-2/uge indtil grad 1. Fortsat checkpoint-hæmmer behandling vurderes ved speciallæge. |
Grad 3-4 | Ved effekt efter 3 døgns behandling med højdosis steroid (methylprednisolon 2 mg/kg) påbegyndes udtrapning med peroral prednisolon, se forslag til nedtrapningsplan nedenfor. Monitorering af blodprøver x 1-2/uge. Hvis symptomer eller gradering persisterer > 2 dage, forværres eller recidiverer under udtrapning, konferes med gastroenterolog mhp. cycophenolatmofetil 1g x 2 dgl. eller anden 2. linje immundæmpende behandling. Højdosis prednisolon fortsættes indtil begyndende effekt. Hvis ALAT/ASAT ikke forbedres til grad ≤1 indenfor 10-14 dage efter opstart af steroid eller der forekommer tilbagefald under nedtrapning, da kontakt gastroenterolog .mhp. opstart af mycophenolatmofetil. |
Udtrapning af steroid: se skema under (link til ” Steroidbehandling af immunrelaterede bivirkninger”
- Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. Journal for immunotherapy of cancer 2021; 9 (6).
- Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2021; 39 (36): 4073-4126.
- Doherty GJ, Duckworth AM, Davies SE et al. Severe steroid-resistant anti-PD1 T-cell checkpoint inhibitor-induced hepatotoxicity driven by biliary injury. ESMO open 2017; 2 (4): e000268.
- Ramos-Casals M, Brahmer JR, Callahan MK et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nat Rev Dis Primers 2020; 6 (1): 38.
- De Martin E, Michot JM, Rosmorduc O et al. Liver toxicity as a limiting factor to the increasing use of immune checkpoint inhibitors. JHEP Rep 2020; 2 (6): 100170.
- Romanski NA, Holmstroem RB, Ellebaek E et al. Characterization of risk factors and efficacy of medical management of immune-related hepatotoxicity in real-world patients with metastatic melanoma treated with immune checkpoint inhibitors. European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 2020; 130: 211-218.
Dette indhold er udarbejdet i samarbejde med onkologerne
- Lars Bastholt
- Henrik Schmidt
- Inge Marie Svane
Der er ingen tidligere versioner